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7月25日，CDE發(fā)布了《細胞和基因治療產(chǎn)品臨床相關(guān)溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）并公開征求意見。
下面請隨賽科成一起，解讀這份文件的重點內(nèi)容吧！
《指導(dǎo)原則》是在什么背景下發(fā)布的？它目的是什么？
近年來，隨著細胞和基因治療（以下簡稱CGT）相關(guān)科學(xué)理論、技術(shù)手段、臨床醫(yī)療實踐的不斷進展，以及監(jiān)管政策的逐漸完善，CGT產(chǎn)品的臨床研發(fā)獲得蓬勃快速發(fā)展。目前，在全球范圍內(nèi)已有多款、多種類型的CGT產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)也有治療惡性血液腫瘤的CAR-T產(chǎn)品上市，多款治療不同適應(yīng)癥的CGT產(chǎn)品進入上市申報階段或關(guān)鍵/確證性臨床研究階段，還有更多的各種類型的CGT產(chǎn)品正處于臨床試驗階段或計劃申請注冊臨床試驗階段。
CGT產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物，產(chǎn)品的設(shè)計和制備工藝可能涉及細胞的采集、體外培養(yǎng)擴增、分離純化、活化，或載體選擇、基因修飾、基因編輯等復(fù)雜操作，且常隨著相關(guān)研究理論和技術(shù)的發(fā)展而進行迭代和更新。CGT產(chǎn)品自身的個性化和特殊性決定了其作用機制、在體內(nèi)的代謝情況、治療效果及其不良反應(yīng)具有其各自不同的特點。CGT產(chǎn)品設(shè)計和制備的復(fù)雜性，以及新技術(shù)的應(yīng)用，一定程度上拓寬了治療新思路，提供了新的治療策略，但也可能增加潛在的安全性風險等。
我國尚無針對CGT產(chǎn)品溝通交流臨床相關(guān)指導(dǎo)原則出臺，將來《指導(dǎo)原則》的出臺來，可以增進申請人對此類產(chǎn)品臨床研發(fā)要素的理解，便于申請人準備臨床相關(guān)溝通交流申請時的資料，最終目的是為了提高溝通交流效率。
溝通和交流時，會關(guān)注哪些重點項目呢？
溝通交流的重點項目主要有立題依據(jù)、臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案、風險管理計劃、已完成臨床試驗的總結(jié)等方面。
對于干細胞類產(chǎn)品，溝通交流時會有哪些特殊的考量呢？
人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品大部分不涉及到危重疾病，在臨床試驗申請前溝通交流時，申請人需詳細介紹干細胞產(chǎn)品的來源、制備等信息，并分析產(chǎn)品的倫理風險，是否支持開展人體臨床試驗。如果存在基因修飾，需額外考慮到可能會增加致瘤性、擴增或外源基因表達不可控等安全性風險。
對于CAR-T等免疫細胞治療產(chǎn)品，溝通交流時會有哪些特殊的考量呢？
對于免疫細胞治療產(chǎn)品，其在體外制備時所接受的操作復(fù)雜性以及其在體內(nèi)的存活和作用機制可能增加臨床應(yīng)用的安全性風險。選擇的研究人群/適應(yīng)癥人群一般是可接受較高治療風險的人群。但由于考慮到起始細胞質(zhì)量、制備時間等待等因素，還需在臨床試驗設(shè)計時充分考慮產(chǎn)品對研究人群的獲益-風險評估。如果還引入了基因片段，則可能帶來致瘤性、外源基因表達不可控等安全性風險，需要對安全性進行的充分評估，還需討論臨床試驗中安全性和有效性評估指標及其隨訪時間設(shè)置的科學(xué)性、合理性。
免疫細胞治療產(chǎn)品可能涉及較多的個體化制備環(huán)節(jié)，在溝通此類產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計時，還需特別關(guān)注對研究人群篩選、合并用藥、橋接治療、制備失敗補救方案（含其他補救治療、再次制備、受試者替換原則等）、制備及使用過程的一致性等問題。
除了常規(guī)的免疫細胞療法，還有新生抗原等經(jīng)過生物信息學(xué)分析后再插入特定外源基因的療法，在溝通時會有什么特殊考量之處呢？
對于這一類個體性比較強的細胞療法，需充分介紹數(shù)據(jù)篩選的方法學(xué)及其依據(jù)。
對于異體細胞治療，在溝通時會有什么特殊考量之處呢？
像異體CAR-T等進入或申請臨床試驗時，還需關(guān)注合并用藥（聯(lián)合給藥）、基因編輯技術(shù)（例如CRISPR/Cas）在體內(nèi)編輯的安全性和效率問題等。
對于基因治療產(chǎn)品，在溝通時會有什么特殊考量之處呢？
基因治療產(chǎn)品的風險主要源自基因載體及其承載的基因，故溝通交流時，需在對產(chǎn)品所選擇載體的合理性和安全性進行充分研究和探索的基礎(chǔ)上，并對產(chǎn)品基因修飾機制、導(dǎo)入的基因做出充分闡述，以評估產(chǎn)品的總體安全性風險。
溝通交流時，申請人需將產(chǎn)品適應(yīng)癥人群的臨床需求和基因治療的預(yù)期優(yōu)勢有機結(jié)合，提出合適的安全性和有效性評估指標和隨訪計劃；對于需要器械輔助給藥的，需說明器械作用原理和具體使用方法；對于需外科手術(shù)給藥的，需闡明給藥方式的合理性并提供具體操作步驟。
基因治療產(chǎn)品通常被期望可達到長期療效的目的，但同時可能增加了不可預(yù)測的風險如遲發(fā)性不良反應(yīng)等。因此，申請人在開展基因治療產(chǎn)品臨床試驗時，需關(guān)注對遲發(fā)性不良反應(yīng)等風險的評估和風險最小化措施。
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目前，我國的CGT研發(fā)水平已與美國、歐洲等地區(qū)處于同一水平線，CDE不斷頒布新的法規(guī)及指導(dǎo)原則，對細胞治療工藝的規(guī)范化也提出了越來越高的要求。這要求我們的CGT企業(yè)，要向全封閉、一次性、自動化、生產(chǎn)流程可追溯性的發(fā)展。
面臨不斷變化的國際形勢，進口設(shè)備及試劑耗材存在到貨周期長、價格不斷攀升的情況，對國內(nèi)的細胞治療行業(yè)發(fā)展產(chǎn)生了阻力。因此越來越多的細胞治療客戶在尋找國產(chǎn)化的替代方案，避免在關(guān)鍵生產(chǎn)工藝上被卡脖子。
賽科成始終依托以細胞/細菌培養(yǎng)技術(shù)為核心，專注于細胞生物反應(yīng)器及一次性產(chǎn)品的設(shè)計、研發(fā)和生產(chǎn)，推出各類符合GMP規(guī)范的自動化生物反應(yīng)器，滿足CGT全流程中質(zhì)粒、病毒與細胞大規(guī)模生產(chǎn)的需求。
大腸桿菌高密度培養(yǎng)&質(zhì)粒生產(chǎn)|SKC700微生物發(fā)酵罐
圖1：賽科成SKC700微生物發(fā)酵罐（加熱式底座）
● 配備罐壓控制
● 兼容多種罐體，實現(xiàn)一機多用
● 采用底板加熱和冷卻循環(huán)水降溫的溫度控制系統(tǒng)，可實現(xiàn)快速降溫及低溫誘導(dǎo)
● 斷電后自恢復(fù)，確保生產(chǎn)安全
● 支持遠程SCADA軟件，控制功能強大
● 可以通過網(wǎng)頁瀏覽器或?qū)Ｓ肁PP 遠程查看反應(yīng)器實時數(shù)據(jù)和曲線
● 支持手機短信報警，可多次短信提醒，確保報警通知到人
自動化堿裂解操作系統(tǒng)制備質(zhì)粒DNA|SKC400混勻器
圖2：賽科成SKC400混勻器（用于質(zhì)粒制備）
● 溫和的波浪式搖動混合，避免攪拌槳對反應(yīng)物的剪切力傷害
● 混勻速度快，混勻效果好
● 搖擺角度、速度、時間等反應(yīng)關(guān)鍵參數(shù)可設(shè)置
● 止液桿配合一次性耗材，實現(xiàn)溶液II，溶液III的依次手動或自動加入
● 通過管路系統(tǒng)實現(xiàn)封閉式操作，避免外源污染及交叉污染
● 穩(wěn)健的自動化工藝，避免人工操作的誤差，帶來良好的再現(xiàn)性
病毒載體制備|SKC600擺床生物反應(yīng)器
圖3：賽科成SKC600擺床生物反應(yīng)器
● 配合一次性細胞培養(yǎng)袋進行封閉系統(tǒng)式的培養(yǎng)，將細胞污染的風險降至最低
● 專利片狀載體袋，可以實現(xiàn)病毒的貼壁培養(yǎng)工藝
● 不同規(guī)格細胞袋，同時支持懸浮培養(yǎng)工藝
● 通過控制平臺對擺動速度、擺動角度、混合氣體進氣量、溫度、pH、DO、O2濃度、CO2濃度等參數(shù)進行控制，提供可控的培養(yǎng)環(huán)境，并可實現(xiàn)自動化控制
● 可更換托盤（10L/20L/50L），便于工藝放大
● 分級權(quán)限管理，生成符合監(jiān)管要求的生產(chǎn)批記錄
工業(yè)級病毒載體制備|SKC900一次性攪拌式生物反應(yīng)器
● 不銹鋼管體支架+一次性生物培養(yǎng)袋+傳感器
● 良好的混合攪拌效果
● 無需清潔驗證、無需滅菌，節(jié)省人工和時間成本
● 體積范圍50L-2000L，簡化工藝放大，操作靈活方便
● 可從傳統(tǒng)不銹鋼反應(yīng)器之間輕松轉(zhuǎn)換，將工藝轉(zhuǎn)移的風險降到最低
● 高密度持續(xù)性懸浮培養(yǎng)、微載體及片狀載體貼壁培養(yǎng)工藝的理想解決方案
免疫細胞懸浮&灌流培養(yǎng)|SKC600擺床生物反應(yīng)器
圖：賽科成SKC600擺床生物反應(yīng)器
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