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截至2023年1月1日，全球疫苗研發(fā)總共包括966種候選疫苗，其中23%（220種）是傳統(tǒng)滅活或減毒疫苗。分子技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了其他平臺(tái)的發(fā)展，如重組蛋白疫苗、核酸疫苗和病毒載體疫苗，這些平臺(tái)進(jìn)一步使全球疫苗研發(fā)多樣化。
重組蛋白疫苗在所有在研管線中所占比例最大，為22%（215種），這得益于其良好的安全性、穩(wěn)定性和易于制造。近100種候選重組疫苗處于I期臨床開發(fā)階段，是所有類型中目前數(shù)量最多的。
新冠mRNA疫苗的成功為包括mRNA和DNA疫苗在內(nèi)的核酸疫苗的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。此類疫苗目前占整體研發(fā)管線中的第二位，占到了18%（173個(gè)）。由于這類疫苗在開發(fā)具有高度變異性的病原體疫苗方面的靈活性，目前許多候選疫苗正在開發(fā)中，包括新冠（95個(gè)候選疫苗）、流感（24個(gè)）和艾滋病毒（21個(gè)）。
病毒載體疫苗近年來(lái)也引起了人們的關(guān)注，因?yàn)樗鼈冇锌赡苷T導(dǎo)強(qiáng)大和持久的免疫反應(yīng)，包括腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒和痘病毒。目前，有133種候選病毒載體疫苗正在開發(fā)中，特別是，腺病毒載體（82種）已被廣泛應(yīng)用于開發(fā)埃博拉、艾滋病毒、流感和新冠等疾病的疫苗。為了規(guī)避對(duì)5型腺病毒（Ad5）已有免疫力的限制，已經(jīng)開發(fā)出多種腺病毒血清型，如Ad26、Ad35和Ad11。
結(jié)合疫苗緊隨其后，占到了11%，共有109種候選疫苗。結(jié)合疫苗通常是針對(duì)腦膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌等病原體開發(fā)的。這些疫苗基于免疫原性蛋白質(zhì)載體（主要是破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素或B群腦膜炎球菌外膜蛋白）與莢膜多糖或肽的共價(jià)連接，以增強(qiáng)免疫原性和穩(wěn)定性。
疫苗開發(fā)的前三大疾病都是由病毒引起的：新冠（246種；25%）、流感（104種；11%）和艾滋病毒（84種；9%）。新冠除了50多種獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)的疫苗外，還有64種候選疫苗已進(jìn)入第三階段或提交了上市申請(qǐng)，其中47%是mRNA疫苗。在目前的管線中，至少有14種鼻腔疫苗正在研發(fā)中。
艾滋病毒病毒基因組的高度變異性和HIV包膜糖蛋白（gp）的高水平糖基化通常會(huì)誘導(dǎo)免疫逃避，這阻礙了HIV疫苗的開發(fā)。目前，人們希望通過(guò)靶向包膜蛋白的保守區(qū)來(lái)刺激廣泛中和抗體的產(chǎn)生，這些包膜蛋白在HIV毒株之間幾乎沒(méi)有變化，例如gp160、gp41和gp120。病毒載體和mRNA等新型疫苗為HIV疫苗的開發(fā)帶來(lái)了希望，兩種能夠誘導(dǎo)中和抗體產(chǎn)生的mRNA疫苗目前正處于I期試驗(yàn)階段（NCT05001373）。
與新技術(shù)在HIV疫苗開發(fā)中的主導(dǎo)地位相反，40%的流感候選疫苗是滅活疫苗。鑒于抗原漂移導(dǎo)致的流感亞型多種多樣，人們正在越來(lái)越多地開發(fā)通用疫苗，以減少頻繁接種的需要。這些疫苗是基于病毒血凝素、神經(jīng)氨酸酶或其他蛋白質(zhì)中高度保守的表位設(shè)計(jì)的。目前，六種通用流感候選疫苗正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。
除了上述三種疾病之外，還有大量針對(duì)呼吸道合胞病毒的疫苗正在研發(fā)中（31種），最近在靶向穩(wěn)定的pre-F蛋白方面取得了突破，兩種重組蛋白疫苗PF-06928316和GSK3844766A在III期試驗(yàn)中產(chǎn)生了>80%的保護(hù)作用，并在2023年獲得了FDA的批準(zhǔn)。一種mRNA疫苗（mRNA-1345）在III期試驗(yàn)中也顯示出>80%的保護(hù)作用，已獲得FDA授予的突破性療法。
非病毒病原體，如瘧疾（57種）和肺炎球菌（40種）也代表了一個(gè)重要的領(lǐng)域。結(jié)合疫苗是肺炎球菌的主要關(guān)注點(diǎn)，而重組蛋白和病毒載體是瘧疾疫苗的主要平臺(tái)。埃博拉等疾病的疫苗也在研發(fā)中，為未來(lái)的突破積蓄力量。
目前，疫苗研發(fā)主要集中在美國(guó)（355個(gè)）、中國(guó)（271個(gè)）和西歐（144個(gè)）。這些地區(qū)在技術(shù)平臺(tái)偏好方面存在一些差異：美國(guó)的管線中有更多的核酸疫苗，而中國(guó)的管線比美國(guó)和西歐有更多的滅活疫苗，而病毒載體疫苗最少。大多數(shù)（68%）候選疫苗是由私營(yíng)公司獨(dú)立或合作開發(fā)的，而25%是由學(xué)術(shù)或其他非營(yíng)利組織開發(fā)。值得注意的是，防治艾滋病毒和瘧疾的候選疫苗主要由學(xué)術(shù)或其他非營(yíng)利組織開發(fā)。
疫苗開發(fā)的成功在很大程度上取決于有效抗原的鑒定和技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用。此外，國(guó)際合作和協(xié)調(diào)努力對(duì)于實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)至關(guān)重要。新冠肺炎疫情突顯了全球合作應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急情況的重要性，并表明了共享資源和專業(yè)知識(shí)以加快疫苗開發(fā)和部署的潛在益處。這包括分享科學(xué)資源和專業(yè)知識(shí)，在研發(fā)方面進(jìn)行合作，以及建立疫情準(zhǔn)備和應(yīng)對(duì)的協(xié)調(diào)機(jī)制。
參考文獻(xiàn)：
1.The R&D landscape for infectious disease vaccines. Nat Rev Drug Discov.2023 Jul 20.
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