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賽科成mRNA疫苗解決方案

發(fā)布日期：2024.07.25

mRNA疫苗是基于選定抗原的蛋白質(zhì)序列而對(duì)mRNA進(jìn)行編碼，并通過(guò)特定遞送系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生特定的蛋白。其引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，是樹(shù)突狀細(xì)胞成功靶向MHC I類(lèi)和MHC II類(lèi)分子，并呈遞由mRNA編碼的表位。

在過(guò)去不久之前，新冠疫情的爆發(fā)讓mRNA疫苗借此登上了舞臺(tái)，并大放光彩。與傳統(tǒng)療法相比，mRNA技術(shù)由于利用人體細(xì)胞直接在體內(nèi)表達(dá)蛋白，因此有效性更佳，尤其適用于一些不能成藥的靶點(diǎn)；另外，mRNA開(kāi)發(fā)成本低，能極大縮短藥物和疫苗的開(kāi)發(fā)周期和成本。目前，mRNA藥物的研究主要集中于腫瘤免疫治療、傳染性疾病疫苗、蛋白替代療法等。全球已有十余款mRNA疫苗產(chǎn)品上市，更多的臨床試驗(yàn)在近幾年如雨后春筍般涌現(xiàn)。如何放大生產(chǎn)、降本增效，是擺在mRNA生產(chǎn)企業(yè)面前的難題。

mRNA疫苗生產(chǎn)流程：

從整體上看，mRNA疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程主要分為序列設(shè)計(jì)、微生物發(fā)酵生產(chǎn)質(zhì)粒、質(zhì)粒的提取與純化、線(xiàn)性化、體外轉(zhuǎn)錄、mRNA的純化和包封等幾個(gè)核心環(huán)節(jié)。

mRNA疫苗解決方案配圖2.png

mRNA疫苗制備流程關(guān)鍵的部分是無(wú)細(xì)胞體系，是依賴(lài)于反應(yīng)溫度的酶促反應(yīng)。在整個(gè)生產(chǎn)流程中，外源性RNase污染的控制、可放大性、流程設(shè)計(jì)和控制以及制造成本是生產(chǎn)人員始終關(guān)注的問(wèn)題。

賽科成mRNA疫苗解決方案

?質(zhì)粒生產(chǎn)

質(zhì)粒存在于許多細(xì)菌以及酵母菌等生物中，是細(xì)胞染色體外能夠自主復(fù)制的很小的環(huán)狀DNA分子。質(zhì)粒容易設(shè)計(jì)，也易于大量獲取，比起μg級(jí)別的PCR產(chǎn)物，線(xiàn)性化的質(zhì)粒更適合作為大規(guī)模體外轉(zhuǎn)錄的模板。

質(zhì)粒通過(guò)大腸桿菌的大規(guī)?；蛐∫?guī)模發(fā)酵可以大量制備。賽科成推出各類(lèi)發(fā)酵罐，適用于不同規(guī)模和工藝要求下的微生物發(fā)酵。

?GMP級(jí)別質(zhì)粒的小量經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)方案

SKC600擺床生物反應(yīng)器

10L、20L、50L

特有的一次性發(fā)酵袋

?質(zhì)粒小規(guī)模生產(chǎn)

SKC700微生物發(fā)酵罐
1L、3L、5L、7L、10L、15L、20L

?質(zhì)粒大規(guī)模生產(chǎn)

SKC810自動(dòng)原位滅菌不銹鋼發(fā)酵罐

65L、125L

SKC810 65L不銹鋼發(fā)酵罐.png

從發(fā)酵罐中得到的菌體，一般通過(guò)收獲和微濾后，通過(guò)堿裂解釋放出內(nèi)容物。質(zhì)粒DNA常見(jiàn)有超螺旋、開(kāi)環(huán)和線(xiàn)性三種構(gòu)型，而超螺旋作為最理想的構(gòu)型，如何得到盡可能多的超螺旋質(zhì)粒、并保持其完整性，和工藝流程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)密不可分。

?堿裂解

SKC400質(zhì)粒堿裂解混勻器

止液桿配合定制化一次性耗材，實(shí)現(xiàn)溶液II、溶液III的依次手動(dòng)或自動(dòng)加入

SKC400質(zhì)粒堿裂解混勻器帶管子.png

?線(xiàn)性化模板制備

線(xiàn)性化模板的質(zhì)量不僅會(huì)影響體外轉(zhuǎn)錄的效率，還會(huì)直接造成其轉(zhuǎn)錄而成的mRNA的異質(zhì)性差異。所以如何既保證大體積反應(yīng)中限制性?xún)?nèi)切酶的高活性，又要避免其星號(hào)活性，是生產(chǎn)中最為需要留心的問(wèn)題之一。

?各種體積的液體儲(chǔ)存

一次性2D/3D儲(chǔ)液袋【已獲DMF備案】

可根據(jù)實(shí)際需求定制化生產(chǎn)

2D袋+3D袋.jpg

?一次性流體連接

熱塑管無(wú)菌接管機(jī)【兼容所有常用熱塑管規(guī)格】

接管機(jī).jpg

?流體管路斷開(kāi)

熱塑管無(wú)菌封管機(jī)

?體外轉(zhuǎn)錄

mRNA可以通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄（IVT）大規(guī)模合成。體外轉(zhuǎn)錄是一種酶促反應(yīng)，需要的原材料為純化后的線(xiàn)性DNA模板（含有啟動(dòng)子序列）、三磷酸核糖核苷酸、含DTT和鎂離子的緩沖液體系，以及適當(dāng)量的噬菌體RNA聚合酶。轉(zhuǎn)錄反應(yīng)所需的具體條件取決于特定應(yīng)用所需RNA的量。另外mRNA需要進(jìn)行5’加帽、3’加尾及核苷酸修飾，以提高其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和體內(nèi)的半衰期，并使其具有更高的活性和更低的免疫原性。在體外轉(zhuǎn)錄后，通常還需要進(jìn)行DNase的處理，以去除反應(yīng)中的DNA模板。

?封閉式大體積酶促反應(yīng)

SKC400體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)器

工作體積50mL-100L

混勻器透明背景20231010.png

● 剪切力低，混勻效率高
● 封閉系統(tǒng)，避免手工操作引入外源RNase污染
● 對(duì)比傳統(tǒng)攪拌混勻方式，可形成標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，易于驗(yàn)證
● 可根據(jù)體積定制托盤(pán)和混勻袋尺寸，滿(mǎn)足從小試到放大的工藝需求
● 無(wú)需一次性攪拌子，耗材成本低
● 可個(gè)性化配置功能模塊，比如低溫、加熱、pH、電導(dǎo)率等

?包封、制劑

mRNA必須穿過(guò)細(xì)胞膜才能到達(dá)細(xì)胞質(zhì)。由于mRNA分子帶有負(fù)電荷，且具有相對(duì)較大的尺寸（300-5000 kDa）及高度可降解性，這些因素會(huì)阻礙其被動(dòng)通過(guò)細(xì)胞膜，因此這一步驟極具挑戰(zhàn)性。為了克服這一點(diǎn)，目前的已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了幾種不同的策略傳遞，包括直接注射裸mRNA、與脂質(zhì)體、聚合物或肽的偶聯(lián)或通過(guò)轉(zhuǎn)染樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）進(jìn)行遞送等。

?密閉式配儲(chǔ)液

SKC400一次性磁力攪拌配液系統(tǒng)【SS304拉絲表面】

50L、100L、200L、500L、1000L、2500L

200L儲(chǔ)液車(chē)-658X450.jpg